Historia instytucji rozpoczyna się w 1981 roku, gdy ówczesne władze PRL podjęły decyzję, by odbudowywany Zamek Ujazdowski przeznaczyć na cele sztuki współczesnej. Choć działalność programowa ruszyła w 1988 roku, dynamiczny rozwój zaczął się dopiero wraz z transformacją ustrojową, kiedy to (15 stycznia 1990) dyrektorem został Wojciech Krukowski. Najważniejszą w jego projekcie programu nowej instytucji ideą miał być intermedialny program, zmierzający do uchwycenia przemian sztuk wizualnych w powiązaniu z innymi dziedzinami twórczości: teatrem, muzyką, filmem i literaturą. Powstała pierwsza w Polsce instytucja tak wyraźnie koncentrująca się na sztuce współczesnej.

W odróżnieniu od muzeów, Centrum Sztuki Współczesnej Zamek Ujazdowski często podejmowało się współpracy przy realizacji nowych prac artystów, którzy nie byliby w stanie zrobić tego we własnym zakresie. W latach 90. stworzyło nie tylko wyjątkowo korzystne warunki dla rozwoju i promocji sztuki krytycznej, ale także wielu innych ważnych nurtów sztuki współczesnej. Regularnie prezentowało najwybitniejszych artystów zagranicznych i polskich, stale powiększało swoją kolekcję dzieł sztuki współczesnej i wydawało pismo „Obieg”, aktywizujące środowisko artystyczne.